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国家纳米科学中心王浩课题组《Sci. Adv. 》:仿生血小板自组装多肽,新型肿瘤新生血管抑制剂

来源:绿色轻工材料湖北省重点实验室  发布时间:2020-06-05 17:23:42

血小板在凝血调节过程中起到至关重要的作用,其功能,作用机制等受到了研究人员的广泛关注。目前,研究人员多关注于模拟血小板的结构或功能等用于止血或者药物递送等。然而由于血小板凝血过程相对复杂,比如经历形貌变化等过程,模拟血小板的激活过程用于启动人工凝血却鲜有报道。
 

  血小板凝血过程:血小板首先结合到血管内破损的位置(内皮细胞下的胶原受体)并因此被激活,激活的血小板发生了从圆盘状到星型的形貌转化,同时激活的血小板暴露新受体,进一步促进血小板结合,激活,聚集。通过自放大的自组装过程,聚集的血小板与纤维蛋白,红细胞等组装,促进快速凝血。
 

  国家纳米科学中心王浩课题组一直致力于发展体内原位自组装纳米材料,2015年提出了“体内自组装的理念”(Adv. Mater. 2015, 27, 6125),在多肽组装调控-形貌调控方面进行了深入细致的研究,对受体介导的材料形貌调控机制有深入的了解(Adv. Mater.,2017,29,1605869,ACS Nano, 2017, 11, 4086),并发现原位组装调控可以实现材料的富集滞留即“聚集/组装滞留效应(aggregation/assembly induced retention, AIR)”此效应可显著改善药物等在病灶部位的滞留时间,提升了疾病的诊疗效果(,Adv. Mater. 2016, 2, 254,Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 15431,Nat. Commun. 2019, 10, 4861)。
 

  受天然血小板激活过程的启发,王浩课题组在前期工作的基础上,首次利用多肽纳米材料的形貌调控策略模拟血小板的凝血过程,其在肿瘤部位启动人工凝血,栓塞肿瘤血管,抑制肿瘤生长(注射剂量为2.4 mg/kg时,抑制率高达53%)。该体系中多肽分子采用模块化设计包括疏水单元双芘,其诱导分子组装成纳米颗粒;组装单元FFVLK,氢键组装诱导生成纤维;激活与靶向单元AHKHVHHVPVRL通过配-受体相互作用诱导形变。
 

  人工凝血过程:多肽纳米材料组装成纳米颗粒(pNPs),其通过多肽靶向作用特异性的靶向到肿瘤血管内皮细胞高表达的受体蛋白CD105上,进而通过配-受体相互作用,诱导pNPs发生形变氢键组装成纳米纤维(pNFs),暴露更多的结合位点,pNPs进一步与pNFs通过氢键组装,生成纳米纤维,进而促进人工血栓(多肽纳米纤维和红细胞)的形成。
 

图1. 多肽材料模拟天然血小板的激活凝血过程及分子结构。A.上:人工凝血过程示意图;下:天然凝血过程示意图。B.多肽分子结构。


 

  多肽纳米材料在肿瘤血管内自组装生成的纳米纤维增强了其在肿瘤部位的富集和滞留,滞留时间超过72小时,具有长效的滞留效应。且通过人工模拟血小板的凝血过程,在注射pNPs 4小时后,在肿瘤血管内生成的pNFs与红细胞一起形成人工血栓,导致血氧饱和度显著降低了33.8%。通过对小鼠肿瘤血管的栓塞治疗,小鼠的肿瘤生长得到明显抑制,抑制率达到53%,小鼠体重没有显著变化,没有产生急性毒性,没有引起全身凝血。总之,采用多肽纳米材料模拟血小板凝血过程有效的抑制肿瘤生长,为发展新型的多肽纳米材料用于肿瘤治疗提供了新思路。


 

图2. pNFs栓塞肿瘤抑制肿瘤生长。A,接种MDA-MB-231细胞的小鼠肿瘤切片H&E染色和激光共聚焦成像结果。B,光声方法表征在注射pNPs前后小鼠肿瘤部位含氧血红蛋白/缺氧血红蛋白的变化。C,对小鼠肿瘤部位含氧血红蛋白含量在注射pNPs前后变化的统计分析。D,pNPs给药后,小鼠肿瘤体积变化情况。E,小鼠体重变化情况。
 

  以上成果发表在Science Advances(Sci. Adv. 2020, 6, eaaz4107)上。论文的第一作者为国家纳米科学中心的杨培培副研究员,共同第一作者为联合培养博士生张扩。通讯作者为国家纳米科学中心的王浩研究员,王磊研究员。该工作研究得到了国家自然科学基金委和中科院国际合作、交叉团队等项目的支持。
 

  论文链接:https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaaz4107

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