以地塞米松为代表的一系列糖皮质激素，由于其优异的抗炎和免疫抑制功效，被广泛应用于众多临床场景中。然而，长期大剂量的摄入这些激素，将引起包括骨质疏松和骨坏死在内诸多副作用。此外，在再生医学领域中，地塞米松被视为一种经典的小分子药物，用于促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。然而，过高的局部浓度，不仅会反过来抑制成骨过程，同时也过度抑制了组织修复中所必需的一些早期免疫反应。因此，我们希望能够建立新的体系来精确控制这些药物在体内的释放过程。与此同时，镁离子被证实在黏附、铺展和矿化等一系列细胞活动中扮演重要角色。值得注意的是，在骨修复部位，碱性磷酸酶（ALP）的表达被显著上调，而镁离子恰恰是这一酶活性的重要辅助因子。

  近日，香港中文大学边黎明教授课题组成功制备了基于透明质酸和双膦酸-镁纳米颗粒的生物活性水凝胶，并以ALP为生物标识物，实现了药物在骨缺损部位的响应释放，从而有效促进了骨组织的修复。

图1 通过正反馈回路（以红色突出显示）激活的生物标记物响应性药物递送，成功促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。

    研究者们首先将接枝了双膦酸分子的透明质酸（HA-Pam）、小分子双膦酸（Pam）、镁离子和地塞米松磷酸盐（DexP）混合均匀，静止，即制得该水凝胶。由于Mg2+和Pam之间的动态配位作用，所得水凝胶具有良好的可注射性和高效的应力松弛，使得水凝胶易于注射并迅速填充不同形状的骨缺损部位。

图2 纳米复合水凝胶具有迅速的应力松弛和良好的可注射性。

    从水凝胶中缓慢释放的镁离子会促进人骨髓间充质干细胞（hMSCs）的成骨分化与ALP的活化，从而进一步催化DexP的去磷酸化（活化）与释放。

图3 镁离子从纳米复合水凝胶中的缓释和ALP响应的Dex释放。

  体内实验证实，从水凝胶中释放的Dex进一步促进了hMSCs的成骨分化与缺损部位的骨再生。

图4 兔股骨缺损术后八周的Micro-CT重建图像，H＆E染色和I型胶原免疫组化染色。

  这一工作成功建立了一种具有良好的可注射性、高效的应力松弛和独特的生物活性的纳米复合水凝胶。并以ALP为生物标识物，构建了正反馈调节体系，有效调控了小分子药物在所需部位的释放，促进了组织的再生与修复。

  相关结果以“Adaptablehydrogels mediate cofactor-assisted activation of biomarker-responsive drugdelivery via positive feedback for enhanced tissue regeneration”为题，发表在Wiley旗下知名期刊Advanced Science上，课题组博士生张琨雨和深圳市第二人民医院贾兆锋博士为共同第一作者，课题组PI边黎明教授和深圳市第二人民医院王大平教授为共同通讯作者。

论文链接：https://doi.org/10.1002/advs.201800875

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