缺血损伤是世界范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。由于缺血损伤后细胞内和细胞外微环境的多种变化，使得传统的单一药物治疗效果十分有限。纳米药物载体为发展剌激响应型的智能纳米给药系统提供了契机?但纳米药物的递送效率、复杂病理微环境的适应性仍有待改善。

  近日，北京基础医学研究所刘志强副研究员、袁增强研究员与浙江大学相佳佳教授团队借鉴于蜘蛛网的结构与工作机制，设计并制备了一种基于透明质酸的具有连续多级微环境响应性的网状纳米系统，用于缺血性损伤智能调控修复。该纳米系统通过透明质酸（HA）粘附于损伤部位，提高药物在损伤部位的滞留。随后，透明质酸在损伤区上调表达的透明质酸酶水解下解体,并在损伤区ROS作用下释放其携载的VEGF表达质粒，这一过程将中和部分ROS，降低氧化应激损伤。游离的透明质酸可抑制损伤急性期的铁死亡并发挥免疫调控功能，VEGF质粒进入细胞后响应损伤区局部低氧微环境上调目的基因VEGF的表达，促进损伤修复。

图1. 蛛网启发的具有微环境靶向性及多级响应功能的粘性纳米系统制备及用于缺血组织修复的机制。

  粘性网状纳米系统在缺血微环境中注射后的不同阶段具有连续的三重响应功能。I) 网状纳米系统注入损伤部位后损伤部位高表达的Hyal降解HA促进纳米颗粒释放及被心肌细胞摄取；II) 质粒载体B-PDEA响应细胞内ROS由正电荷转化为负电荷的，促进宿主细胞摄取纳米颗粒后的质粒释放；III) 局部损伤低氧微环境激活质粒治疗因子VEGF的表达。

  虽然在此研究主要在心肌缺血模型中验证了纳米系统的有效性，但由于透明质酸的受体分子在各组织中广泛表达，且聚合物B-PDEA可有效介导神经细胞、神经干细胞和肾脏细胞等多种细胞中的基因转染，因此该纳米系统可以适用于多种组织修复，且可根据不同的组织损伤类型，更换不同治疗基因，如对于神经修复，可用BDNF替代VEGF。

图2. 网状粘性纳米系统在各组织中的治疗潜能。

  相关研究成果以“Cobweb-Inspired Microenvironment-Targeting Nanosystem with Sequential Multiple-Stage Stimulus-Response Capacity for Ischaemic Tissue Repair”为题发表于《Advanced Functional Materials》，DOI: 10.1002/adfm.202301451。

  原文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202301451

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