缺血性脑卒中是全球成年人第二大死亡原因和第一大残疾原因。溶栓后可引发氧化应激损伤及炎症反应等一系列复杂的病理过程，称之为再灌注损伤。以抗氧化剂和铁死亡抑制剂为代表的神经保护剂被广泛用于卒中后的再灌注损伤治疗，然而这些药物却受限于血脑屏障（BBB）的阻碍，导致治疗效果并不明显。因此，迫切需要开发一种协助药物跨BBB转运的治疗平台。中性粒细胞作为卒中发生后第一批从外周被激活并募集到缺血大脑的细胞，通过与内皮细胞的相互作用，以滚动、粘附和爬行的方式主动移动到内皮连接处，并最终穿透BBB进入脑实质。因此，开发中性粒细胞介导的药物递送策略，可有效增强药物在大脑中的积累。

  针对上述问题，西南交通大学医学院（生物医学工程研究院）周绍兵教授和郭星教授团队提出了一种细菌来源的外膜囊泡（OMV），通过自身脂多糖成分与中性粒细胞TLR4结合被其摄取，继而增强吡格列酮（PGZ）的脑递送以提高缺血性脑卒中的治疗效果（图1）。OMV@PGZ可同时抑制NLRP3炎症小体和铁死亡的激活，减轻再灌注损伤，发挥神经保护作用。

图1 OMV@PGZ纳米颗粒介导的缺血性脑卒中示意图

  OMV的体内分布结果显示，OMV@IR780在脑组织中表现出更明显的积聚，且几乎完全与中性粒细胞共定位，意味着OMV可以搭乘中性粒细胞便车穿过BBB，并富集在缺血侧大脑（图2）。此外，OMV@PGZ在脑内的特异性聚集降低了紧密连接蛋白的丢失，减少了BBB的结构损伤。

图2 OMV@PGZ搭乘中性粒细胞以穿过血脑屏障到达缺血性脑

  通过snRNA-seq分析发现，OMV@PGZ的治疗效果主要通过少突胶质细胞转录因子Pou2f1和Nrf1分别抑制NLRP3炎症小体和铁死亡，促进髓鞘形成，维持外周神经系统神经元正常功能（图3）。

图 3 少突胶质细胞中转录因子Nrf1和Pou2f1的上调以及细胞通讯网络的增加

  该研究通揭示了OMV@PGZ抑制NLRP3和铁死亡的潜在机制，提供了一种治疗缺血性中风的简便有效策略。以上工作以“Bacteria-derived Outer-membrane Vesicles Hitchhike Neutrophils to Enhance Ischemic Stroke Therapy”为题发表于《Advanced Materials》。文章第一作者为西南交通大学医学院（生物医学工程研究院）博士生潘敬梅，通讯作者为周绍兵教授和郭星教授。

  原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202301779

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