纳米医学是生物医学的一个相对较新的领域，开发可降解的高效药物传递系统（DDS）成为一个热门的研究课题。光刺激的DDS可远程激活、时间和空间高度精确。邻硝基苄酯（ONB）给予一定光照后，可以发生不可逆光化学反应；在紫外光下，PONB的DDS系统可发生降解，释放药物的同时，裂解产物被排出体外，既满足了高效的控制释放需求，同时具有较低的生物毒性。然而，ONB基团只对紫外光敏感，且空间位阻较大。目前，主要通过胶束的方法构建紫外光响应的邻硝基苄基DDS。而胶束结构不牢固，且紫外光组织穿透性差，生物毒性大，限制了其在生物体的应用。近红外光对组织损伤小，穿透性强。稀土上转换纳米粒子可利用近红外光激发将能量上转换而发出紫外光的特性可激发邻硝基苄裂解实现控制释放，有望解决光响应DDS迫在眉睫的问题。

  近日，王小涛副教授课题组设计了一种可吸收稀土上转换纳米粒子（UCNP）激发发出的紫外光的邻硝基苄酯型交联剂，结合模板法和蒸馏沉淀聚合法成功制备了pH/近红外双响应的PONB@UCNP复合纳米胶囊。在肿瘤组织弱酸性环境下，同时用近红光去激发，测得药物的释放量达到了87.3%，实现了药物在光照和pH下的控制释放。并建立了光解动力学方程，探讨了近红外光降解速率。同时解决了控制释放领域中药物的快速释放效率和释放后给药的低毒性两个重要问题。当近红外照射释放药物时，PONB@UCNP纳米胶囊具有足够强的药物递送和降解能力。采用Baker-Lonsdale模型描述药物释放动力学，量化体系的双响应药物释放行为。此外，负载阿霉素的纳米胶囊对MCF-7的细胞毒性表明，负载的药物对癌细胞具有有效的杀伤作用，并且在近红外光下其效率显著提高。这种NIR/pH双响应纳米胶囊是一种很有前景的治疗疾病的药物。

图1（a）纳米胶囊的合成路线和（b）药物在纳米胶囊上的负载和释放紫外光谱。

  纳米胶囊在980 nm近红外光辐照下聚合物壳层发生降解，随着光照时间延长，聚合物的交联点断裂数量增加，聚合物层随着交联度下降先溶胀再溶解在溶剂中。利用吸光度随时间的变化关系，得出近红外光辐照下的降解动力学。

图2（a）UCNPs@PAMNBOC/MAA 纳米胶囊的聚合物壳随着光照时间的增加而发生的降解过程；（b）不同NIR照射时间后的DLS曲线；（c）UCNPs@PAMNBOC/MAA纳米胶囊粒径随光照时间的变化曲线。

  在纳米胶囊中负载药物后，模拟细胞pH 4.5的环境下，近红外光照射实现了87.3%的药物释放量，通过体外光和内部的病灶内环境复合达到被动的靶向释放。这种新型的复合纳米粒子型的诊疗剂必将在生物医药领域有着广阔的前景和未来。

图3 DOX-UCNPs@PAMNBOC/MAA 纳米胶囊在不同摄入时间的CLSM图像。从左到右：DOX荧光（红色）、DAPI染色的细胞核（蓝色）以及两者的组合。

  通过细胞摄取实验证明纳米胶囊能够被MCF-7细胞有效内化，并通过添加不同的内吞抑制剂研究其内化机理，结果表明纳米胶囊是通过小窝蛋白介导的内吞途径进入细胞中。进一步，对纳米胶囊处理MCF-7进行了不同条件下的实验。没有纳米胶囊的对照组和NIR组呈现较高的细胞存活率，证明NIR照射对细胞是生物友好的。游离的DOX组呈现较少的细胞存活率，表明化疗药物产生了更大的细胞毒性。而空白纳米胶囊及其光解副产物对MCF-7细胞具有低毒性。载药后纳米胶囊在近红外光作用下呈现较低的细胞存活率，证明近红外辐射刺激是控制DOX-UCNPs@PAMNBOC/MAA纳米胶囊释放DOX并诱导细胞凋亡的有效方法。

  相关成果发表在Biomacromolecules（NIR-Cleavable and pH-Responsive Polymeric Yolk?Shell Nanoparticles for Controlled Drug Release），论文的第一作者为湖北工业大学材料与化学工程学院王小涛副教授，完成该论文的研究生为20级杨业彬，为该论文第二作者，第一单位为湖北工业大学，通讯作者为王小涛副教授、Law Wing-Cheung教授、廖永贵教授。

  论文链接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.2c01404

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