乳腺癌是女性癌症相关死亡率第二高的疾病，其治疗涉及手术、放疗、化疗和辅助治疗等多种策略。目前的治疗方法对早期乳腺癌患者非常有效，对于晚期和/或癌转移患者，由于癌症细胞可以通过各种机制逃避免疫系统的清除作用，导致肿瘤的快速生长和癌转移，治疗效果并不令人满意。

  逃避免疫攻击是癌症标志性机制之一。免疫治疗由于可以激活或增强免疫系统以攻击癌症细胞，是治疗甚至治愈癌症的新策略。基于细胞程序性死亡受体（PD-1）的免疫治疗可以阻断免疫细胞上的PD-1与癌细胞上的PD-L1的结合，从而介导肿瘤细胞死亡，已被应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等的免疫治疗，可提高患者总体生存率。然而由于实体瘤致密且酸性的肿瘤微环境，免疫治疗在实体瘤中的疗效并不令人满意。同时由于正常组织中也表达PD-1，使得免疫治疗可能存在较大的副作用。

  近年来代谢改变也被认为是调控癌症的关键因素，同时也是肿瘤转化的主要原因之一。癌症细胞对糖酵解的偏好是癌症进展的关键步骤。无氧条件下的糖酵解为癌症细胞提供了大部分能量，同时，糖酵解过程中产生的酸性微环境可以促进肿瘤的恶性侵袭、转移和免疫逃逸。通过调控早期糖酵解从而调控癌细胞代谢和癌转移, 因此成为了癌症治疗的热门话题。磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1）可通过抑制丙酮酸脱氢酶活性，调控糖酵解，从而抑制乳腺癌转移, 是乳腺癌治疗的一个有希望的靶点。

  目前的癌症治疗可通过抑制免疫逃逸或糖酵解诱导的酸性微环境，而缺乏针对两者的双重功能化治疗手段。因此开发出一种可以同时抑制免疫逃逸和调控糖酵解的新型治疗手段将可以更好更有效的治疗乳腺癌转移。

  近日，深圳大学附属华南医院与法国国家科学研究中心-马赛跨学科纳米研究中心合作并成功开发了一种PD-L1抗体偶联的树形分子纳米体系，用于靶向PDK1的小分子干扰RNA (siPDK1)的递送，可同时抑制PD-1/PD-L1介导的免疫逃逸和PDK1介导的肿瘤酸性微环境(图1)，用于乳腺癌转移的治疗。研究成果作为Frontispiece发表在综合性期刊Advanced Materials (DOI: 10.1002/adma.202305215)。

图1 siPDK1-PD-L1抗体树形分子复合体（PPD）的构建示意图。a) PPD的构建和靶向沉默PDK1的抗癌活性的示意图。b) 用于siRNA递送的带有胺基末端的两亲性树形分子AD的化学结构。c）用于点击反应的带有叠氮末端的两亲性树形分子ADZ的化学结构。

  树形分子是一类类似树枝状结构的特殊分子，具有精确可控且高度分支化的分子结构以及独特的多价协同性。马赛纳米中心彭玲博士开创了自组装树形分子在药物递送和生物医学方面的研究，并成功开发了一系列自组装树形分子超分子纳米体系用于核酸药物的递送 (PNAS, 2023,120, e2220787120; Adv. Sci. 2022, 9, 2200562; Acc. Mater. Res. 2022, 3, 484-497; Nat. Protoc. 2021, 16, 327–351; Acc. Chem. Res. 2020, 53, 2936-2946)。此研究采用PD-L1抗体对树形分子自组装纳米体系进行修饰，用于siPDK1的递送，提高siRNA递送的靶向性，可同时抑制了PD-L1介导的免疫逃逸和PDK1介导的肿瘤酸性微环境，实现了乳腺癌转移的靶向性治疗，在一定程度上解决了靶向输送基因药物的科学问题，通过PD-L1抗体的功能性修饰，增强靶向性、降低毒副作用，为实现基因药物的高度靶向递送提供了新的研究方向，具有重要的科学研究价值和应用前景。

  文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202305215

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