耗散过程是维持生命体机能的重要手段，广泛存在于活细胞中。而耗散自组装是一种由能量持续输入而维持的组装过程，细胞中肌动蛋白或微管蛋白组装结构就是一种典型的耗散组装过程。因此，发展人工耗散组装体系对于构建活性生物医用材料具有重要意义。然而，受限于生理条件情况复杂，在胞内构筑耗散体系极具挑战，主要原因是难以在细胞内建立可靠的化学循环反应。

  针对这一难题，南开大学化学学院余志林课题组在《J. Am. Chem. Soc.》期刊上以‘Organelle-Mediated Dissipative Self-Assembly of Peptides in Living Cells’为题（DOI: 10.1021/jacs.3c09202），提出了一种活细胞中线粒体介导的谷胱甘肽驱动多肽耗散自组装体系，通过外源性的多肽分子与内源性亚细胞单元形成非热力学平衡纳米结构，实现了胞内的多肽耗散组装，为开发基于耗散组装的活性生物材料奠定了基础，为疾病治疗药物的发展提供了新材料。

图1.活细胞中由细胞器介导的GSH驱动多肽耗散自组装及其在重新平衡氧化还原和抗炎治疗中的作用示意图

  在前期构建多肽可控组装策略及生物医用功能材料的工作基础之上，余志林团队设计合成了一种含有线粒体靶向基团3-(3-甲基吡啶基)-丙氨酸和两个谷胱甘肽（GSH）响应的硒亚砜基团的六肽PM^SeO。多肽PM^SeO被GSH还原形成含有硒醚的哑铃型两亲性多肽基元PM^Se，组装形成纳米带结构，由于带正电的吡啶基团的多价键效应而靶向线粒体形成亚稳态的多肽-线粒体复合物。PM^Se组装体同时被线粒体的活性氧（ROS）氧化解组装，与线粒体解离回到胞质再次被GSH还原组装。耗散组装循环不断消耗细胞内的ROS和GSH，从而缓解巨噬细胞的氧化应激，达到抗炎的目的。

图2. 脂多糖活化巨噬细胞中线粒体介导的多肽耗散自组装表征

  通过激光共聚焦显微镜和生物电镜表征，作者观察到了多肽与线粒体之间振荡结合与解离。进一步通过ROS探针及ELISA进行了活细胞水平的机制研究，证明了耗散组装循环体系可以同时降低LPS刺激巨噬细胞ROS水平及促炎因子表达。细胞器介导的多肽耗散自组装的研究结果证明了该体系的建立为开发基于耗散组装的活性生物材料奠定了基础。

图3. 多肽耗散自组装降低活化巨噬细胞中ROS水平及和促炎细胞因子表达

  这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是南开大学高分子化学与物理专业博士研究生王昊，南开大学博士研究生宋艳秋为共同第一作者，通讯作者为南开大学化学学院余志林研究员。该研究成果得到了科技部重点研发项目和国家自然科学基金委项目等经费资助。

  余志林课题组长期从事多肽组装基生物医药材料研究，合成了一系列刺激响应非天然氨基酸，构筑了具有形貌适应性的药物递送载体，发展了多肽组装基医药材料，用于肿瘤高效诊断与治疗。课题组现诚聘助理研究员（博士后1-2名）、招收2024级博士研究生与硕士研究生，欢迎有志于从事多肽研究青年才俊加盟研究团队（邮箱yzh026@nankai.edu.cn）。

  论文信息：

  Organelle-Mediated Dissipative Self-Assembly of Peptides in Living Cells.

  Hao Wang, Yanqiu Song, Weishu Wang, Ninglin Chen, Binbin Hu, Xin Liu, Zeyu Zhang, and Zhilin Yu*.

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09202

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