寄居在哺乳动物细胞内的细菌（胞内菌）会导致结核病、败血症和骨髓炎等危及生命的疾病，每年影响着全球数百万人。这些细菌在宿主细胞，尤其是巨噬细胞内繁殖，造成二次感染，导致细胞凋亡，并通过循环系统进一步扩散到全身。目前，临床上治疗这些感染的方法主要依赖于长期使用大剂量抗生素。然而，抗生素对宿主细胞缺乏特异性，难以有效穿透细胞膜，在细胞内的疗效通常较差。因此，治疗失败、复发和抗生素耐药性等问题普遍存在。清除胞内菌感染涉及靶向细胞和细菌两个层面的级联过程。在细胞层面，药物递送系统必须通过各种生理屏障，进入受感染的宿主细胞内部；到达在宿主细胞内之后，在细菌水平上，这些系统需要精确靶向细菌，并在细菌部位释放抗菌剂，从而提高抗菌效率，降低耐药性等风险。

Figure 1. MM@SPE NPs 通过级联靶向和细菌微环境响应机制清除胞内菌的示意图。

  针对此需求，他们设计了一种级联靶向的细菌响应型药物递送系统，它能依次克服细胞和细菌水平上的多重生理障碍，精确清除胞内菌。他们首先合成了树枝状介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs），再用3-氨基丙基三乙氧基硅烷（APTES）和羧基苯硼酸（CPBA）修饰其表面，使得到的纳米粒子（SP NPs）具有细菌靶向特性以及与天然抗菌多酚EGCG 的动态结合能力。然后，在微碱性条件下通过 EGCG 的儿茶酚基团和 SP NPs 的苯硼酸基团之间形成 pH 响应的硼酸酯键，将 EGCG 装载到 SP NPs 中，得到了SPE NPs。最后，用巨噬细胞膜包裹 SPE NPs，得到了巨噬细胞膜包裹的 SPE NPs（MM@SPE NPs）。尾静脉注射给药后，MM@SPE NPs 利用巨噬细胞膜的同源靶向和免疫逃避特性，有效地锁定感染部位。感染部位的巨噬细胞释放的强效促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子和白细胞介素-6，可促进MM@SPE NPs的招募，并加强了这些巨噬细胞的内化，促进溶酶体的内吞作用从而破坏纳米粒子表面的巨噬细胞膜，使 SPE NPs 暴露在细胞内环境中。随后SPE NPs表面未被占据的苯硼酸基团会与细菌多糖特异性结合，使得纳米颗粒选择性地粘附到细胞内细菌的表面。在细菌周围的酸性微环境中，SP NPs 与 EGCG 之间的硼酸酯键断裂，大量释放EGCG，从而有效消灭纳米粒子周围的细菌。该策略有效地突破细胞和细菌两个层面的障碍，实现了对胞内菌的精确靶向和可控的局部药物释放，实现了高效的胞内抗菌疗效。

Figure 3. MM@SPE NPs 在金黄色葡萄球菌感染小鼠体内的抗菌效果。

  该工作以题为“Seeking Cells, Targeting Bacteria: A Cascade-Targeting Bacteria-Responsive Nanosystem for Combating Intracellular Bacterial Infections”发表于《Small》上。文章第一作者为四川大学高分子科学与工程学院科研助理唐海钦（已录取为四川大学高分子科学与工程学院2024级博士研究生）和四川大学华西口腔医院助理实验师初文琳，通讯作者为四川大学华西口腔医院/高分子科学与工程学院双聘教授李建树教授和四川大学华西口腔医院杨佼佼副研究员。

  文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202311967

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